Zes jaar na de gebeurtenissen in Deadpool 2 (2018) leidt Wade Wilson een rustig leven en heeft zijn tijd als huursoldaat Deadpool achter zich gelaten, totdat de Time Variance Authority (TVA) (een bureaucratische organisatie die buiten de tijd bestaat en de tijdlijn bewaakt) hem mee trekt naar een nieuwe missie. Nu zijn thuisuniversum wordt geconfronteerd met een existentiële bedreiging, sluit Wilson zich met tegenzin aan bij een nog onwilligere Wolverine op een missie die de geschiedenis van het Marvel Cinematic Universe (MCU) zal veranderen.